Tra le costruzioni più originali di tutto il Nord Italia, la chiesa trae le sue origini addirittura al IX secolo: essa, infatti, è citata in un documento dell’853, con la sola titolazione a San Vitale. Nel 1443 la chiesa passò in gestione alle Confraternita di San Girolamo, i quali aggiunsero il proprio santo protettore alla titolazione.
L’aspetto attuale è il frutto di una elaborata rielaborazione di Gaspare Vigarani del 1646. La chiesa è, in realtà, è l’unione di tre diverse chiese che si compenetrano l’una con l’altra, ognuno ispirata ad  un importante edificio di culto, e collegate tra loro da un complicato reticolo di scale e corridoi. La cripta racchiude la riproduzione del Santo Sepolcro di Gerusalemme, alla maniera raccontata dal confratello Ippolito Patronieri, tornato dalla Terra Santa nel 1600. Sopra si erge la Rotonda di San Simone e Giuda, dall’alto corpo cilindrico chiuso da una cupola, e il doppio ordine di colonne binate intervallate da nicchie e statue di santi (dall’ingresso verso sinistra: S. Taddeo, S. Giacomo minore, S. Lorenzo, S. Vitale, S. Simone, S. Daria, S. Grisante, S. Girolamo). Sulla sommità vi è una Madonna col bambino del XV secolo, proveniente dall’antica chiesa.
L’ambiente rettangolare all’ingresso è l’oratorio dei Santi Girolamo e Vitale, a cui si accede tramite tre scale, con la centrale che è un’imitazione della Scala Santa della romana Basilica di San Giovanni Laterano.
Il 14 settembre, in occasione della festività cattolica dell’Esaltazione della Vera Croce, una fascio di luce penetra nella chiesa illuminando una formella con Cristo in croce coi dolenti, posta nella rotonda. Il riverbero illumina anche la statua di San Taddeo.